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치료약물(생체이용률 평가방법)
생체이용률 평가방법

생체이용율을 평가하는데는 직접법과 간접법이 있으며 여러 가지 약력학 그리고/또는 약동학적 파라미터(pharmacokinetic parameters) 뿐만 아니라 임상적 고찰이나 시험관 시험도 사용될 수 있는 것으로 되어있다. 미국의 경우 시험관 시험 즉 시험관비교용출 시험은 생체에서의 약효동등성 판단 목적으로 권고되지 않고 약품의 품질관리 측면에서 이용되고 있다. 생체이용율 시험의 디자인은 시험목적, 체액내 약물농도측정에 대한 민감도, 약물의 약동학, 투여경로, 약제의 특성 등에 따라 다르다.

혈중약물농도

tmax ; 약물 투여 후 혈중농도가 최고치에 도달하는 시간으로서 약물흡수가 최고에 도달한 시점으로 약물의 흡수속도와 배설 속도가 같아지는 순간을 의미한다. tmax 이후에도 약물흡수는 지속되지만 속도가 느려진다. 따라서 약물의 흡수를 비교할 때 흡수속도에 대한 지표가 된다. Cmax ; 약물투여 후 최고 혈중농도(Cmax)로서 치료적 반응을 나타낼 정도로 전신순환에 충분히 흡수되었는지를 가리키는 지표이다. 또한 독작용을 일으킬 수 있는지에 대한 정보도 제공하게 된다.AUC(area under the plasma level-time curve) ; 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적은 약물의 생체흡수율의 정도를 의미하며 전신순환에 도달한 활성약물의 총량을 반영한다. AUC의 단위는 농도·시간으로 표시한다(예, μg hr/mL).

요중 약물배설

Du∞ ; 소변으로 배설되는 약물의 총량으로서 약물흡수 총량과 직접적인 관계가 성립된다. 약의 배설이 모두 완전히 배설된 시점에서 혈장 약물농도는 제로에 근접하며 소변배설양은 최고치에 도달된다.dDu/dt ; 대부분 약물은 1차 역학소실 즉 시간에 따라 혈중약물 잔존양의 일정분획이 소실되므로 약물의 배설은 1차역학 제거율 상수 k 값과 혈장내 약물농도(Cp)에 좌우된다.t∞ ; 약물이 흡수되어 모두 제거 되는데 소요되는 시간으로 여러 약제를 비교하는 생물학적 동등성 시험의 유용한 파라미터의 하나이다.

급성 약동학적 효과

약물의 정량적 분석이 어려울 경우 또는 측정의 정확도 그리고/또는 신뢰도가 충분치 않을 경우에 동공크기, 심박수, 또는 혈압 등과 같은 급속한 약력학적 반응을 약물의 생체이용율의 지표로 사용하기도 한다. 이 경우 시간에 따른 반응의 변화를 도표화하는데 약물반응-시간 곡선하 면적(AUC)의 합리적인 측정을 위해 충분한 시간동안 반응을 측정해야하는데 최소 반감기의 3배 이상의 시간을 요한다. 약물의 생체이용율을 측정하기 위해 급성 약동학적 효과를 사용하는 경우는 일반적으로 용량-반응관계를 제시해 주어야 한다. 급성약동학적 파라미터로서는 약물반응-시간 곡선하 면적(AUC), 최고 약력학적 효과, 최고 약력학적 효과에 도달하는 시간 등이 포함된다.

임상적 관찰

약제의 안전성과 유효성을 확립하기 위해 사람에서 실시되는 잘 고안된 임상시험도 생체이용율 측정의 한 방법이 될 수 있으나 정확도, 예민도, 및 재현성이 가장 떨어지는 방법으로 FDA는 상기한 방법들이 가능하지 않을 때에만 고려하고 있다(예, 제조원이 다른 항진균제의 생체이용율).

시험관 시험

시험관에서 실시하는 약물용해 시험은 동일 약제의 여러 제형을 비교할 때 흔히 사용되며 여러 제형 중 약물용해 시험에서 용해속도가 가장 높은 제형이 생체내에서 흡수율도 가장 높을 것으로 예상할 수 있다. 시험관 내에서 시행하는 용출시험은 약물을 시험관 내 액체 배지에 넣고 약물이 용해되어 나오는 속도와 양을 측정하는 것이다. 이러한 용출시험을 할 때 고려해야 할 변수들로는 시험관의 크기와 모양, 시험관에 약을 넣고 흔드는 정도와 젓는 속도, 배지의 온도 및 특성 등이 있으며 약물의 수용성과 약품 내에 들어있는 약 성분량도 반드시 고려해야 할 변수이지만 어떠한 용해 배지를 선택하는 것이 가장 좋은 가에 대해서는 아직 일치하는 의견이 없다. 용출시험을 할 때는 위에 열거한 요인들을 고려하여 시험 장비와 방법을 설계하게 되고 장비와 방법에 따라 용출시험의 결과에 많은 차이를 유발할 수 있다. 모든 의약품에 적용할 수 있는 한가지의 시험장비와 방법은 존재하지 않는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 용출시험의 결과는 약품에 표시된 용량의 몇 %가 일정시간 내에 용해 되었는가로 나타낸다. 실질적으로 약품 내에 포함되어 있는 약 성분의 절대량은 매우 다양한 용량으로 생산되며 약품의 대표적인 용해속도를 산출하기 위하여 보통 여러 용량의 약들에 대해 각각 용출시험을 시행한다. 약물의 용출시험과 관련하여 다양한 검사장비와 여러 가지 시험방법 상의 변수들이 존재한다. 시험 상의 변수들은 시험약물의 용량에따라서 약물의 용해 속도에 대해 서로 다른 결과를 초래할 수 있다. 즉, 동일한 장비와 시험방법으로 용출시험을 해도 약 25% 이상의 차이가 발생할 수 있다. 또한 결과에 대한 적절한 해석은 가장 어려운 부분이다. 생체 내 시험결과가 없는 경우 일반적으로 용출시험만으로 생체이용율에 대한 타당한 결론을 내리기는 어렵다.다양한 검사 방법을 이용할 경우 오히려 그 결과들을 해석하기가 더 어려워질 수 있는데 그 이유는 다양한 시험 방법들을 시행하여 얻은 결과들 사이에 단순 상관관계가 존재하지 않기 때문이다. 생체 시험 결과가 없는 경우 용출시험 방법은 시험약물의 형태에 기초하여 선택하게 되는데 예를 들어 밀도가 낮은 약물은 basket method에서는 거의 배지에 젖지 않게 되므로 다른 방법을 선택해야 한다. 점착성이 있는 약물은 basket screen을 막아버릴 수 있으므로 paddle method 를 선택하는 것이 바람직하다. 대부분의 약물에 있어서 만족스러운 용출시험을 하기 위해서는 시험조건을 최적화하는 한가지 이상의 방법을 시행하여야 한다.

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