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치료약물(시험관 용출시험과 생체내 흡수율의 상관관계)
시험관 용출시험과 생체내 흡수율의 상관관계

시험관 내 약물의 용출시험은 약품생산의 안정성과 공정과정의 조절을 감시하는데 유용한 방법이다. 즉 시험관 용출시험은 약품의 품질관리에 중요한 도구라 하겠다. 용출시험은 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 수 있는 공정과정의 요인들을 감별해 주기도 하며 적절한 용출시험 방법이 선택된다면 약물의 용해속도는 생체 내에서 약물이 흡수되는 속도와 어느 정도 상관관계를 가질 수도 있다. 속효성 경구 고형 약제들 중 일부는 매우 큰 차이를 보이기도 하는데 임상에서 실제로 사용되고 있는 약물이 용출시험에서는 거의 용해가 일어나지 않기도 한다. 지속형 약물들의 경우 시험관과 생체 내 시험결과의 상관관계가 잘 확립되는 것으로 알려져 있지만 속효성 약물의 경우 상관관계를 예측하기가 어렵다.

용해율 대 흡수율

만약 약물의 용해가 율속제한 요인이라면 시험관에서 좀 더 빨리 용해되는 약물일수록 혈장 내에 더 빠른 속도로 도달될 것이므로 약물의 용해율과 흡수율 사이에 상관관계를 확립시키는 것이 가능할 수 있다. 일반적으로 흡수율을 측정하는 것이 최대 흡수시간(peak-absorption time)을 측정하는 것보다 어려우므로 약물의 일정량에 대한 흡수시간을 관찰함으로써 흡수율을 비교할 수 있다.

약물의 용해비율 대 흡수비율

만약 약물이 용해된 후 완전히 흡수된다면 용해된 약물의 비율에 대해 흡수 약물의 비율을 대응시키면 직선의 상관관계를 얻을 수 있다. 아스피린 흡수율에 대한 한 연구에서 아스피린의 혈청농도는 시험관 내 용출시험을 통한 약물의 용출비율과 좋은 상관관계를 보였다. 그러나 약물흡수가 율속제한을 받고 느리게 흡수되는 경우는 약제간 용해속도의 차이를 관찰할 수가 없을 것이다. 이러한 경우는 용해율과 무관하게 약물이 매우 느리게 흡수되었을 것이다. 용출시험방법을 설계할 때는 적절한 용해 배지를 선택하고 젓는 속도를 느리게 하여 생체 내에서 일어나는 용해현상과 유사하게 맞추는 것이 필수적이다.

혈장 최고농도 대 시험관 내 용해비율

서로 다른 공정과정을 거쳐 생산된 여러 약물들에 대해 용출시험을 시행하면, 공정이 불량한 약물은 완전한 용출이 되지 않아 혈장 내 약물의 농도가 더 낮게 나온다. 일반적으로 시중에 널리 유통되는 품질 좋은 약품은 일정한 시간 간격에 용출되는 약물의 비율이 더 높다. 이러한 약품들은 용출비율이 가장 높은 약이 생체 내 시험에서도 혈청 내 최고 농도도 가장 높게 나타난다.

시험관 용출시험과 생체 내 흡수와의 상관관계가 없는 경우

시험관 용출시험과 인체 내 약물흡수에 대한 많은 연구에서 상관관계가 밝혀져 있지만 또한 약물의 흡수와 용해 사이에 상관관계가 거의 없는 많은 예들이 존재한다. 약물이 시험관 내에서는 거의 용출이 되지 못했음에도 불구하고 인체 내에서는 흡수가 잘 되는 경우도 있다. 약물의 생체이용율과 용해가 상관관계가 없는 경우는 약 흡수에 대한 복합적인 요인과 부적절한 용출시험때문으로 볼 수 있다. 예를 들어 지방성분이 들어있는 약물은 위장관에서 좀 오래 머무르고, 소화효소의 영향도 생체 내 약물용해에 대해 중요한 역할을 하지만 단순한 용해 배지로는 이러한 요인들과 유사한 조건을 만들 수 없다. 약물의 흡수를 예측하는 방법으로 어떤 새로운 용출시험을 적용하기 전에 주의 깊게 고찰을 하는 것이 중요하다.

시험관 용출시험의 생체이용율 시험 대체가능성

이상적으로는 약물의 용해와 약물의 생체이용율 사이에 강력한 상관관계가 있다면 기준약물에 대하여 대상 약물을 비교하는 비교 용출시험만으로도 생물학적 동등성을 입증할 수 있을 것이다. 그러나 대부분의 약물, 특히 속효성 알약과 캡슐약은 신뢰할 만한 상관관계가 존재하지 않으며 따라서 FDA는 생물학적 동등성 시험을 요구하고 있다. 다양한 용량으로 생산되는 경구형 고형제제의 경우 적어도 한가지 이상 용량에서 생물학적 동등성 시험이 요구되고 있으나 일반적으로는 가장 높은 용량에 대해서 요구된다. 이 경우 가장 높은 용량의 제형에서만 생체이용율 시험을 하여 생물학적으로 동등한 것으로 나올 경우 더 낮은 용량의 제형들끼리는 용출시험으로 대체하는 것이 미국 FDA에서는 받아들여지고 있다. 미국에서는 흡수율에 문제가 없는 약물이고 안전역이 넓은 약물들에 한해서 전신흡수가 우수하고 그 결과가 시험관용출시험 결과와 좋은 상관관계가 있는 것을 입증한 경우는 흡수율 시험을 면제해주고 있다. 또한 정맥주사용 제제, 크림, 연고, 젤 등 국소제제, 제산제 등 전신흡수가 필요치 않는 약물, 흡입제, 점안액, 경구용 시럽 등은 생물학적 동등성 시험을 면제받을 수 있도록 되어있다.

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